Arrivato all’Inter dal Porto al fotofinish della sessione invernale di calciomercato il 31 gennaio 2012 in prestito con diritto di riscatto, a causa di un infortunio rimediato a novembre con la nazionale colombiana i tifosi nerazzurri dovranno attendere due mesi prima di vedere Fredy Guarin in campo con la nuova maglia. Il centrocampista non giocherà mai con l’allenatore che lo ha allenato nei suoi primi mesi di Inter, Claudio Ranieri; infatti fa il suo esordio con la maglia nerazzurra il 1 aprile 2012, in occasione proprio della prima gara di Andrea Stramaccioni vinta con un rocambolesco 5-4 contro il Genoa, in cui il colombiano si guadagna anche un rigore.
All’inizio della stagione successiva, durante i playoff di Europa League contro il Vaslui sigla la sua prima rete con la maglia nerazzurra, nella gara terminata 2-2. Due mesi dopo arriva anche la prima marcatura nel campionato italiano contro la Sampdoria, nella partita vinta 3-2 dai nerazzurri. In Europa League arriva anche la sua prima doppietta interista, nella gara degli ottavi di finale vinta 0-3 contro il Cluj il 21 febbraio 2013. La prima stagione giocata per intero all’Inter resterà la sua miglior annata a livello di prestazione individuale: 10 reti in 47 partite, suo record personale in Europa.
Nella stagione 2014/15, contraddistinta dall’addio del tecnico Walter Mazzarri a novembre, sostituito da Roberto Mancini, il “Giaguaro” per diverse partite si trova ad indossare la fascia di capitano dell’Inter a causa della duplice assenza di Nagatomo e Ranocchia. In quella stagione inizierà a soffrire la concorrenza di Kovacic e soprattutto Hernanes, arrivato a gennaio a campionato in corso come primo acquisto dell’era Thohir.
Nel febbraio del 2015 il centrocampista sigla la sua prima doppietta in Serie A, nella gara vinta 1-4 contro l’Atalanta. Nello stesso mese è protagonista di una lite con il pubblico interista assieme al compagno Mauro Icardi nella gara Sassuolo-Inter, vinta 2-1 dagli emiliani, in cui dal settore ospiti nerazzurro pioveranno bordate di fischi per gli uomini di Mancini. Da lì inizia anche il tormentato rapporto tra Icardi e la curva nerazzurra, a causa anche delle parole dell’argentino scritte sulla sua biografia. Termina poi in anticipo la stagione, a causa di un infortunio rimediato il 10 maggio contro la Lazio.
La stagione successiva, dopo il cambio di fascia che passa dall’ormai divenuto panchinaro Ranocchia al braccio di Mauro Icardi, Fredy Guarin diventa ufficialmente il suo vice. In quella stagione realizza il suo primo gol nel derby di Milano, decisivo per l’1-0 finale a favore dei nerazzurri. A gennaio viene poi ceduto al club cinese Shanghai Shenhua per 12 milioni di euro. Termina la sua esperienza all’Inter con 141 presenze e 23 reti siglate in tutte le competizioni.
SHANGHAI SHENHUA – Ufficializzato il 27 gennaio 2016, bisogna attendere più di un mese per vedere Fredy Guarin in campo con la sua nuova squadra. L’esordio arriva il 5 marzo 2016 nella gara casalinga contro lo Jiangsu Suning, dove disputa un’ottima gara contribuendo con un assist al 4-0 finale. L’8 aprile arriva anche il primo gol in campionato contro l’Hebei Fortune dell’ex Napoli Ezequiel Lavezzi, che apre la scia di 4 partite consecutive in cui il colombiano fa registrare il suo nome sul tabellino dei mercatori.
Durante i tre anni in Cina sarà sempre tra i protagonisti del suo club, ma la mancanza dell’Europa si fa sentire, e non è un segreto che durante il suo periodo asiatico Guarin abbia più volte lanciato segnali d’amore verso l’Inter sperando di poter tornare a Milano. Il 17 luglio 2019 rescinde il proprio contratto con lo Shanghai Shenhua con cinque mesi di anticipo, concludendo la sua esperienza in Cina con 100 presenze complessive e 28 reti siglate.
VASCO DA GAMA – Due mesi dopo – il 27 settembre – Fredy Guarin inizia una nuova avventura, questa volta in Brasile con la maglia del Vasco Da Gama. Il colombiano diventa subito l’idolo dei tifosi ed in sole 12 presenze nel Campeonato Brasileiro mette a segno 3 gol. Anche in questo caso però arriva la rescissione del contratto.
CHE FINE HA FATTO – Il 30 dicembre del 2020 firma il contratto con il club colombiano dei Millonarios, tornando così in patria dopo 15 anni di assenza. Il suo esordio avviene il 18 gennaio contro l’Evingado, match vinto per 1-0 dai Millonarios. A luglio 2021 arriva poi il definitivo ritiro dal calcio giocato, dopo che ad aprile viene arrestato in seguito ad una rissa in famiglia. Al momento non è più coinvolto in attività legate al calcio.
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